去势抗性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌近展的终末环节，其基本控制原则为雄性激素蛋白激酶（AR）移动移动信号移动信号通路再修改密码。AR移动移动信号控中药制剂（如恩杂鲁胺）虽能现在控制CRPC近展，但抗药率高，完整为诊疗缓解的基本点困境。

2025年10月23日，华中上本科大学/山大齐鲁/在中国上本科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

钻研結果

01.几组学分享自动隐藏ZDHHC2为重要指数

蛋清组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC神经细胞在恩杂鲁胺中药治疗后的自愈

02.ZDHHC2的转录干预

用ChIP-Atlas会知道FOXA1、AR等将监测ZDHHC2，ChIP-seq体现 FOXA1在ZDHHC2打火子的在率特殊变高，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊下降ZDHHC2的mRNA及血清标准（图2E-H），过呈现FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2也能监测ZDHHC2，且TET2功效不依赖关系其酶活（图2K-L）；且会知道FOXA1/CXXC5/TET2pp物用改善ZDHHC2打火子区H3K27ac标准，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC细胞核中，ZDHHC2DNA的转录程度调涨

03.ZDHHC2采用能够抑制铁死亡者促进会耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经细胞核膜蛋白质组表明，铁消失重要的点驱程成分ACSL4取得上涨（图3C），脂质组表明脂质分解失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1整理（ZDHHC2控药品）可取得增多CRPC神经细胞核膜的脂质过氧化反应平行、MDA占比、脂质ROS，变少神经细胞核膜成活（图3H-J）；ZDHHC2过表明可减低上述内容铁消失公式，保护线粒型体态（图3K-L）；铁消失控药品（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对过敏CDX模型工具的抑瘤成果，证明格式铁消失是恩杂鲁胺治疗作用的重要的点介导基本要素。

图3 ZDHHC2确认减缓脂质过硫化物绘制和铁阵亡，推进恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2实现USP19催进ACSL4泛素-蛋白酶酶体挥发

ZDHHC2仅用途ACSL4淀粉酶的横向（不用途mRNA），泛素-淀粉酶酶体遏制性剂（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬遏制性剂（Baf-A1）不成功，验证能够 其调节管控依赖性泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组挑选到4个泛素有关淀粉酶，仅敲低USP19可消减ACSL4淀粉酶的横向（不用途mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间充分用途（GSTpull-down/PLA验证能够 ），能够 遏制性ACSL4的K48位泛素化增长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织开展电源芯片界面显示ACSL4与USP19淀粉酶的横向正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2利用USP19带动ACSL4的泛素-核蛋白酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随时相结合在一起，相结合在一起区域中为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验单位证明怎么写USP19普遍存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选显视，仅ZDHHC2敲除可相关性有效变低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展示可增进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因变异试验单位证明怎么写，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异体棕榈酰化平行相关性有效变低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的依照

ZDHHC2过体现可缩短USP19与ACSL4的双方效果，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则增加学习该效果（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4结合起来更强，可相关性增加学习铁死忙、加快恩杂鲁胺敏主观性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁死忙促活，单位证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的双方效用，而使按照调节铁死亡视频来加速抗药理作用性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的较果与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1从不的干扰ACSL4标准、铁突然生亡因素及恩杂鲁胺特别比较敏感度和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别敏感度/抗药组织及恩杂鲁胺抗药PDX绘图中，TTZ1可取得恢复过来ACSL4标准、修改密码铁突然生亡、逆袭抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手应用不的干扰小鼠身体重量、肾脏基本功能基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺除理后提高CRPC神经元的生存

经典文章个人总结

本探析专门针对去势抗击性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性毛病，借助两组学阐述看到棕榈酰转到酶ZDHHC2是关键因素安装驱动細胞，产生恩杂鲁胺抗药性；探析团对开发设计的ZDHHC2活性聊天仰药物TTZ1可在CRPC細胞系和的人由来异种囊胚移植（PDX）模式化中对抗恩杂鲁胺抗药性，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是避免CRPC抗药性的可以用在药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中系统异常过把你想表达出来，并调控铁致死规则图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物制品可保证的成品最齐面、工艺网络体系最成孰的半胱氨酸淡化类型的成品，涉及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化反应恢复原、分散巯基，日常积累了雄厚的建设项目相关经验，促动一类型句子收录。用作脂质基础消化吸收在线检测的领域的发展壮大者，拜谱怪物制品勾勒了成熟的的脂质基础消化吸收解决办法规划构成:MLT4500医疗高通芯片芯片量靶点疗法药物脂质组、PLT5500作物高通芯片芯片量靶点疗法药物脂质组、靶点疗法药物脂质组（2500+）、短链脂肪含量酸酸、分散脂肪含量酸酸靶点疗法药物基础消化吸收组同时非靶点疗法药物脂质组、欢迎辞资讯，合伙共研!

考生期刊论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用论文资料有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）