在肿癌抗体改善业务领域，淋巴结上皮细胞更改密码人类基因3（LAG3）做继PD-1、CTLA-4后的3、大抗体檢查点，其作用调节机能长时悬而未决。传统的调查限制于由于缺乏一直预警读数和配体作用的质疑，无发体现了LAG3要怎样使用配体结合在一起勾起克制性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，按照泛素化装饰组学与艰强度球营养物质组学的强度优势互补，首度画出了LAG3刺激的静态装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体紧密结合引起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化绘制组学科技，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体组合诱发LAG3的便捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化修改密码LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化根据面积位阻影响膜配合、产生能够抑制数据的碳原子方式。

图2 泛素化以不忽略球蛋白淀粉水解的途径调准LAG3功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3连入酶的反向宏观调控

利用TurboID领近标志营养素质组学系统（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和控制的功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

生物类别与临床实验变为实际价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表现高的病患者T受损细胞器官衰竭标准TOX正相关调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌证免疫力进行治疗中的不确定动物象征物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本的探究能够 泛素化呈现组学解锁动态的讯号旋转开关、脂肪酸质组学讲解E3连入酶网上，整体体现了LAG3缴活的原子核式逻辑学。一种技术设备成果不单为抗体阳性检修点共识机制的探究出示了两组学转型的技术设备模板发展，会比较靶向根治泛素化环路的良性肿瘤药物根治发展及客户分出层次原则打下了原子核式地基。发展，共性泛素化环路的良性肿瘤药物根治建立或拆除型抗体阳性发展，还有机会突破自我原有抗体阳性检修点根治法的出错薄弱环节，为精细良性肿瘤抗体阳性根治注射到新电能。

拜谱个人总结

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考生文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014